Thèse: modélisation mathématique de phénotypes bactériens (H/F)

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Description du sujet de thèse

Parmi les défis de la médecine moderne, la découverte de nouveaux antimicrobiens efficaces pour lutter contre les agents pathogènes multi-résistants est particulièrement urgente. La situation est particulièrement critique pour les bactéries Gram négatives car elles sont intrinsèquement résistantes à de nombreux antibiotiques en raison de la faible perméabilité de l’enveloppe bactérienne. Aider les molécules antibactériennes à traverser l’enveloppe bactérienne par une stratégie de vectorisation pourrait ouvrir la voie à des approches thérapeutiques innovantes.

Les systèmes d’absorption des nutriments sont des portes dans l’enveloppe bactérienne et le fer est un nutriment essentiel impliqué dans de nombreux processus biologiques cruciaux. Les bactéries excrètent des chélateurs appelés sidérophores pour accéder au fer. Les molécules d’antibiotiques peuvent être fixées de manière covalente aux sidérophores et ainsi être vectorisées dans les bactéries pendant le processus d’absorption des complexes sidérophores ferriques. La grande quantité de données génomiques générées par le séquençage de génomes bactériens a mis en évidence la présence de plusieurs voies d’absorption du fer dans chaque génome. Contrairement à la grande quantité de données génomiques générées par le séquençage du génome bactérien, presque aucune donnée n’est disponible concernant la plasticité phénotypique liée à l’expression de ces différentes voies d’absorption du fer. La manière dont les bactéries sélectionnent, régulent, optimisent et synchronisent l’expression de leurs différentes voies de transport en réponse à l’environnement extérieur est inconnue.

Pour que la vectorisation d’antibiotiques dans des bactéries par des sidérophores puisse être un succès, il est essentiel d’avoir une excellente compréhension de la façon dont les bactéries adaptent l’expression de leurs différentes voies d’absorption du fer dans différents environnements de croissance. Depuis trois ans, nous utilisons des approches de protéomique et de biologie moléculaire, pour obtenir des données sur la plasticité phénotypique de P. aeruginosa dans différentes conditions de croissance en présence de différents sidérophores ou conjugués sidérophore-antibiotiques.

Nous proposons maintenant d’utiliser ces données expérimentales pour développer un modèle mathématique permettant de déchiffrer le réseau de régulation et aider à identifier les voies d’absorption du fer les plus prometteuses dans le génome de Pseudomonas aeruginosa (notre modèle) pour la vectorisation d’antibiotiques. Le premier atout de la modélisation mathématique sera de formaliser en un seul objet informatique toutes les connaissances acquises par les expériences biologiques. Tous les résultats expérimentaux déjà obtenus doivent être analysés afin d’identifier les voies métaboliques et les régulations génétiques qui méritent d’être intégrées dans le modèle mathématique. Cette tâche devrait conduire à une première version préliminaire du modèle mathématique.

Une fois établi, le modèle peut être utilisé pour déchiffrer des réseaux complexes afin d’identifier des voies mécanistiques de régulation difficilement identifiables. Le modèle sera utilisé pour identifier quelles sont les données manquantes et quelles sont les futures expériences les plus prometteuses à réaliser afin de compléter la connaissance de cette adaptation phénotypique de P. aeruginosa en présence de différents conjugués sidérophore-antibiotique. Au final, lorsque le modèle aura atteint un degré de maturité suffisant et pourra être considéré comme fiable et prédictif, nous utiliserons les outils mis à disposition par l’équipe du Dr M. Madec pour répondre aux principales questions de ce projet, à savoir le décryptage du le réseau de régulation impliqué dans l’absorption du fer chez P. aeruginosa ainsi que l’identification de la voie la plus prometteuse pour la vectorisation des antibiotiques.

Contexte de travail

Le/la doctorant-e sera co-encadré-e par Isabelle Schalk pour la biologie et Morgan Madec pour la modélisation mathématique. Il/elle sera membre de deux laboratoires (l’un en biologie -UMR7242- et l’autre en modélisation mathématique -ICube-), tous deux situés à l’Institut de Recherche de l’Ecole Supérieure de Biotechnologie de Strasbourg (ESBS). Site WEB de l’équipe en biologie: https://bsc.unistra.fr/en/research-teams/team-schalkmislin/presentation/

Contraintes et risques

L’étudiant-e doit avoir une solide connaissance en biologie moléculaire, afin de bien comprendre le système biologique, les techniques de biologie moléculaire et cellulaire utilisées, analyser les résultats et formater les données expérimentales pour leur exploitation mathématique. Il/elle doit avoir une formation de base en informatique, et notamment en algorithmique. Les modèles seront probablement développés en Python, même si cette question reste ouverte en fonction de l’expérience de l’étudiant-e recruté-e. Une première expérience en bioinformatique ou en biologie computationnelle serait un plus.

URL Courte :
https://bit.ly/34gns2Y