Bourses de doctorat – Déduire les mécanismes de plasticité dans la population de cellules cancéreuses

Le développement et la régénération des tissus résultent d’une orchestration complexe de processus cellulaires tels que la prolifération, la différenciation, la motilité et les communications intercellulaires. Bien que le cancer provienne de l’accumulation de mutations et d’une dérégulation cellulaire, la progression tumorale est également motivée par une dynamique spatio-temporelle aussi complexe des événements du destin cellulaire. Par exemple, au sein d’une tumeur, un petit sous-ensemble de cellules, appelées cellules souches cancéreuses (CSC), est connu pour jouer un rôle central dans la régénération d’une nouvelle tumeur présentant une hétérogénéité comparable à celle d’origine [1,2]. Notre projet se concentre spécifiquement sur les capacités des cellules cancéreuses à se reprogrammer en CSC et à former des niches de CSC favorables à la régénération de tumeurs invasives. Une telle plasticité est présumée contribuer à la résistance aux thérapies ou aux métastases [3].

Le projet proposé est axé sur l’exploration de données et la modélisation mathématique, mais s’appuie sur des données expérimentales existantes de deux types. D’une part, les données de microscopie permettent le suivi spatio-temporel des phénotypes des cellules du cancer du sein afin de sonder les modèles spatiaux résultant des communications de cellule à cellule. D’autre part, le profilage transcriptomique unicellulaire des phénotypes donne accès à des différences de niveau d’expression à l’échelle du génome. L’objectif du projet est de construire un modèle mathématique de réseaux de régulation qui comble le fossé entre ces deux approches expérimentales.

Un premier défi consiste, à partir de données spatio-temporelles, à déduire un modèle mathématique décrivant les principaux déterminants de la plasticité phénotypique, en distinguant les contributions de la signalisation intracellulaire, de la signalisation intercellulaire et des processus stochastiques. Cette approche sera basée sur le cadre de la modélisation stochastique non linéaire telle que les équations de Langevin généralisées [4,5]. Un tel cadre permettra de caractériser la propriété clé de l’interaction cellule-cellule (juxtacrine/paracrine, inhibition/induction) impliquée respectivement dans le processus de structuration des niches de cellules souches et dans le processus d’homéostasie de maintien de la proportion de type cellulaire [6,9]. Un deuxième défi consiste à utiliser les données de profilage transcriptomique pour identifier les principaux régulateurs des phénotypes. Ces données seront utilisées pour cartographier le modèle mathématique construit sur des réseaux de régulation putatifs. Cela permettra de proposer de nouvelles expériences pour tester des hypothèses. De nouvelles expériences seront conçues et réalisées par les biologistes du consortium.

L’objectif ultime est d’affiner les modèles de plasticité des CSC du sein et, plus largement, les modèles de dynamique spatio-temporelle des tissus tumoraux. Notre objectif est de fournir une compréhension systémique de la platicité du SCC afin de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Profil attendu, environnement et modalités de candidature

Les candidats doivent avoir une solide expérience en physique, en mathématiques appliquées ou en science des données, avec un fort intérêt pour la biologie computationnelle/quantitative/des systèmes. Le projet proposé consistera essentiellement à obtenir des informations à partir d’un ensemble de données de séries chronologiques multidimensionnelles et complexes et à les organiser en modèles biologiquement pertinents et prédictifs.

Ce projet interdisciplinaire mobilisera des outils et des expertises complémentaires impliquant deux laboratoires de l’université de Lille (PhLAM et Canther).

Lille est une ville à taille humaine située dans le nord de la France. Elle possède une scène culturelle riche, avec de nombreux musées, théâtres et salles de concert. L’architecture de la ville est un mélange de styles flamand, Renaissance et français, reflétant son histoire et ses influences. Lille est bien desservie par les transports en commun, avec un vaste réseau de métro et de tramway facilitant les déplacements dans la ville. De plus, la ville est un pôle de transport majeur, avec une gare de train à grande vitesse (TGV) la reliant à Paris (55 minutes), Bruxelles (30 minutes), Londres (90 minutes) et d’autres grandes villes européennes.

Les bourses de doctorat sont entièrement financées pendant 3 ans pour un salaire net d’environ 18-20KE/an. Pour plus de détails sur le projet et pour postuler, veuillez contacter Benjamin Pfeuty ( benjamin.pfeuty@univ-lille.fr ) et François Anquez ( francois.anquez@univ-lille.fr ) comprenant une lettre de motivation, un Curriculum Vitae et deux recommandations. des lettres. Contactez-nous au plus vite afin de disposer de suffisamment de temps pour préparer la procédure officielle de candidature à l’école doctorale (début en mai avec décision prise fin juin).

Les références

[1] Bataille, Intelligents. Les cellules souches cancéreuses revisitées. Médecine Nature, 2017 23(10):1124-1134.

[2] Stingl, Caldas. Hétérogénéité moléculaire des carcinomes du sein et hypothèse des cellules souches cancéreuses. Nature Reviews Cancer, 2007 7 : 791–799

[3] Jain et coll. «Caractéristiques dynamiques du cancer : commutation phénotypique dans le mélanome et plasticité épithéliale-mésenchymateuse». Séminaires sur le cancer, novembre 2023 : 96 : 48-63.

[4] Bidan et coll. «Analyse transcriptomique des cellules souches du cancer du sein et développement d’un système de rapport pALDH1A1: mNeptune pour le suivi en direct». Protéomique . 2019 19(21-22) :e1800454.

[5] Frishman et Ronceray. Apprentissage des champs de force à partir de trajectoires stochastiques. Phys Rév X 2020 ; 10, 021009.

[6] Callaham et coll. Modélisation stochastique non linéaire avec régression de Langevin. Proc Math Phys Eng Sci. 2021 477(2250) :20210092.

[7] Pfeuty, Kaneko. Exigences pour un dosage efficace des types de cellules : délais réglementaires, stochasticité et inhibition latérale. Biologie physique, 2016, 13 :026007.

[8] Beretta, E., Capasso, V. et Morozova, N. (2012). Modélisation mathématique du comportement de la population de cellules souches cancéreuses. Mathématiques. Modèle. Nat. Phénomène., 7(1), 279-305.

[9] Olmeda F, Ben Amar M. Dynamique des modèles clonaux dans la tumeur : le concept de cellules souches cancéreuses. Rapport Sci. 2019 ; 9(1):15607. est ce que je: 10.1038/s41598-019-51575-1.