Innovations pour la découverte d’antibiotiques Gram-négatifs

Avant de postuler, les candidats doivent se familiariser avec les documents justificatifs de ce Grand Défi, y compris les conditions générales de Wellcome , de la Fondation Gates et de la Fondation Novo Nordisk , les règles et directives , les instructions de candidature et les questions fréquemment posées .

Aperçu

En 2021, la résistance aux antimicrobiens (RAM) a été associée à 4,7 millions de décès, touchant principalement les pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI), mais les projections du rapport GRAM 2024 indiquent que le développement de nouveaux antibiotiques ciblant les bactéries Gram-négatives entraînerait une réduction de la charge de la RAM. En réponse à cette priorité de santé mondiale, la Fondation Novo Nordisk (NNF), Wellcome et la Fondation Gates (GF) lancent conjointement une nouvelle initiative, Gram-Negative Antibiotic Discovery Innovator (Gr-ADI), pour stimuler l’innovation dans la découverte précoce de médicaments pour les agents pathogènes Gram-négatifs. Gr-ADI fonctionnera comme un consortium, travaillant collectivement avec plusieurs bailleurs de fonds, institutions de recherche et partenaires industriels. Le consortium sera formé dans le cadre de cet appel à propositions (RFP) Grand Challenges, en mettant l’accent sur la découverte d’antibiotiques à petites molécules à action directe avec une activité à large spectre contre les entérobactéries , en utilisant Klebsiella spp. comme agent pathogène pour lancer un programme de découverte.

Arrière-plan

La résistance bactérienne aux antimicrobiens est aujourd’hui la troisième cause de mortalité dans le monde, derrière les cardiopathies ischémiques et les accidents vasculaires cérébraux. L’OMS a classé les infections contractées dans la communauté et à l’hôpital et potentiellement mortelles dues aux bactéries Gram-négatives, soulignant que les entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (CRE) (y compris K. pneumoniae et E. coli ) et Acinetobacter baumannii (CRAB) sont les menaces mondiales les plus graves liées à la résistance aux antimicrobiens.

Les progrès récents dans le développement de nouveaux antibiotiques ont été dominés par des améliorations progressives dans des classes de médicaments bien établies, telles que les antibiotiques β-lactamines, déjà affectées par la résistance. Peu de médicaments en cours de développement ciblent un nouveau mode d’action, pourtant essentiel pour lutter contre l’émergence continue de bactéries résistantes aux classes d’antibiotiques existantes. Bien que de nombreux facteurs aient entravé la progression d’un pipeline d’antibiotiques diversifié, l’un des facteurs clés a été le manque d’investissement coordonné et d’efforts collaboratifs.

Cet appel à propositions pour les Grands Défis constituera une première étape dans la création d’un portefeuille collaboratif de projets Gr-ADI dans plusieurs secteurs, tous œuvrant vers un objectif commun et unifiant les efforts de découverte précoce d’antibiotiques en favorisant la coopération et la synergie entre les chercheurs. Les candidats retenus feront preuve d’un esprit de collaboration et adopteront l’approche du consortium, tous les bénéficiaires fonctionnant au sein du consortium dans le cadre d’un accord unique de partage des données [Voir Principes de coopération et de partage des données ].

Reconnaissant que Gr-ADI opère au sein d’un écosystème de R&D d’antibiotiques plus large, englobant plusieurs initiatives plus en aval dans le pipeline de développement, il est prévu que les projets les plus prometteurs diplômés de Gr-ADI pourraient être soutenus par l’une de ces initiatives.

Le défi

L’objectif ultime de Gr-ADI sera de permettre la découverte de médicaments à large spectre de première intention, sûrs et simples, pour la prise en charge syndromique, à travers :

• Développement d’outils biologiques, chimiques et d’IA nouveaux et émergents qui pourraient être largement appliqués à la découverte d’antibiotiques pour identifier de nouvelles cibles antibiotiques.
• Application de ces approches innovantes pour générer des points de départ chimiques pour la découverte de médicaments basée sur des projets.
• Favoriser un état d’esprit collectif pour combler les lacunes en matière de connaissances, résoudre les problèmes et gérer un portefeuille de cibles et de succès.

Cet appel à propositions Grand Challenges permettra d’identifier et de sélectionner les premiers projets au sein du consortium. L’objectif de cet appel à propositions sera la découverte d’antibiotiques à large spectre d’activité contre les entérobactéries , en utilisant Klebsiella spp. comme agent pathogène pour lancer un programme de découverte . Cela permet d’avoir un point de focalisation commun sur Klebsiella spp. pour tous les projets du consortium et facilite le partage des connaissances et des données pour un bénéfice mutuel. Ainsi, les propositions doivent être axées en priorité sur Klebsiella spp. mais peuvent également inclure des recherches sur d’autres entérobactéries.

Les propositions doivent aborder au moins un des thèmes suivants :

1. Développement d’outils à l’échelle du génome ou d’autres technologies innovantes pour identifier de nouveaux points de départ chimiques liés à des cibles ainsi que l’évaluation de la vulnérabilité potentielle des cibles médicamenteuses, seules ou en combinaison.
2. Développement de technologies innovantes permettant de sélectionner des cibles et des pistes chimiques présentant un niveau de résistance très élevé.
3. Acquérir une meilleure compréhension de la chimie sous-jacente à la pénétration des composés dans différents compartiments de la cellule bactérienne pour construire une plateforme permettant de tester rapidement si les composés atteignent et s’accumulent à leur cible.
4. Développement d’approches nouvelles et coordonnées pour identifier de nouvelles pistes chimiques pour des cibles médicamenteuses validées cliniquement ou in vivo , pour lesquelles il n’existe actuellement aucun agent en phase 3.

Niveau et processus de financement

Les projets d’une durée maximale de trois ans et d’un budget maximum demandé de 5 000 000 USD sont éligibles au financement. Les projets exploratoires de durée plus courte ou de budget plus modeste qui se concentrent sur des domaines à haut risque et innovants sont fortement encouragés et seront prioritaires.

Les budgets doivent être proportionnels à la portée des travaux proposés. Les coûts indirects seront pris en compte par certains bailleurs de fonds et doivent être inclus dans le budget total jusqu’à 5 000 000 USD. Les politiques relatives aux coûts indirects/extraordinaires varient selon les bailleurs de fonds. Veuillez vous référer au document d’instructions de candidature pour plus de détails. Les projets bénéficiant d’un cofinancement garanti sont éligibles, à condition qu’ils respectent pleinement les méthodes de travail collaboratives et les conditions de financement du Gr-ADI, comme s’ils étaient entièrement financés par le Gr-ADI.

Wellcome, NNF et GF collaboreront pour atteindre les objectifs généraux du Gr-ADI. Les projets retenus recevront des subventions soit par l’intermédiaire de Wellcome, NNF ou GF et seront liés par les conditions générales spécifiques du bailleur de fonds individuel (voir les conditions de chaque bailleur de fonds ci-dessous).

Le processus de candidature se déroulera en deux étapes :

1. Une lettre de demande de renseignements, accompagnée d’une proposition scientifique ne dépassant pas cinq pages, doit être soumise dans le cadre de cet appel d’offres Grands Défis.
2. Les candidats sélectionnés pour fournir une proposition complète seront informés d’ici la fin juin 2025 et recevront à ce moment-là de plus amples détails sur le calendrier de soumission, d’examen et de décision.

Coopération et partage de données

Les projets financés formeront collectivement un consortium pour catalyser et accélérer la découverte précoce de médicaments antibiotiques. Les organisations financées (y compris les collaborateurs recevant un financement Gr-ADI) devront conclure un accord de partage de données à l’échelle du consortium (avant de recevoir leur financement) pour faciliter leurs interactions et maximiser les apprentissages croisés et l’intégration. Les candidats doivent examiner et prendre en compte les principes de coopération et de partage de données Gr-ADI , qui seront reflétés dans l’accord officiel de partage de données. L’accord complet de partage de données sera partagé avec les candidats invités à soumettre une candidature complète. Ceux-ci décrivent comment la collaboration partagera les données (à l’exception des structures chimiques détaillées des composés exclusifs) au cours des projets financés pour soutenir les efforts de recherche de Gr-ADI et comment les résultats seront partagés plus largement à l’issue de chaque projet pour bénéficier à l’ensemble de la communauté de recherche.

Critères d’éligibilité

• Cette initiative est ouverte aux organisations à but non lucratif, aux entreprises à but lucratif, aux organisations internationales, aux agences gouvernementales et aux institutions universitaires.
• Seules les personnes qui présentent une demande par l’intermédiaire d’une personne morale légalement reconnue sont éligibles.
• Nous encourageons particulièrement les candidatures d’institutions basées dans des pays à revenu faible ou intermédiaire et les projets menés par des femmes et d’autres groupes historiquement sous-représentés dans le domaine de la découverte de médicaments. Toutes les candidatures reçues seront ensuite examinées en fonction de leurs mérites.
• Les candidats principaux doivent être en mesure de démontrer l’expérience nécessaire pour conduire et diriger un projet et pour atteindre les objectifs.
• Les candidatures peuvent provenir d’équipes multidisciplinaires et interdisciplinaires, et nous encourageons les candidats principaux à constituer des équipes diversifiées, favorisant ainsi un environnement de recherche diversifié, inclusif et solidaire.
• Les chercheurs peuvent participer en tant que co-candidats ou collaborateurs à plusieurs propositions, mais ne peuvent soumettre qu’une seule candidature en tant que candidat principal à cet appel à propositions. Si les chercheurs sont co-candidats ou collaborateurs à plusieurs propositions, ils doivent être en mesure de démontrer qu’ils peuvent consacrer suffisamment de temps et de ressources à tous les projets si tous les projets auxquels ils participent sont financés.
• Les candidats doivent pouvoir adhérer aux conditions générales d’au moins un des bailleurs de fonds pour pouvoir présenter une demande.

Nous recherchons des propositions qui :

• Aborder un ou plusieurs des domaines thématiques décrits ci-dessus.
• Se concentrer sur la découverte de médicaments à petites molécules (à action directe) pour Klebsiella spp.
• Se concentrer sur les premières phases de la découverte de médicaments jusqu’à l’optimisation des pistes grâce à un effort concentré et coordonné répondant aux problèmes spécifiques et bien définis articulés ci-dessus
• Fournir des données préliminaires à l’appui de l’approche proposée ; si aucune donnée préliminaire n’existe, la proposition doit être limitée dans sa portée avec des jalons spécifiques Go/No Go
• Solliciter les fonds et le temps nécessaires pour atteindre les objectifs du travail proposé. Les projets exploratoires à moindre coût mais à risque plus élevé sont fortement encouragés et seront prioritaires.
• Promouvoir un environnement de recherche diversifié, inclusif et solidaire.

Nous ne prendrons pas en considération les propositions de financement qui :

• Ne pas aborder directement les objectifs fondamentaux décrits ci-dessus.
• Ils ne se concentrent pas sur les petites molécules à action directe (par exemple, les propositions axées sur les vaccins, les phages, les peptides et le microbiome ne sont pas concernées).
• Ne pas inclure Klebsiella spp.
• Utiliser des organismes de substitution pour développer des outils ou identifier des pistes qui devront ensuite être validées chez les agents pathogènes d’intérêt.
• Ils sont axés uniquement sur la recherche scientifique exploratoire de base, sans lien direct ni impact sur la découverte d’antibiotiques. Ils doivent comporter un volet de développement de nouveaux outils, technologies ou méthodologies.
• Mettre l’accent sur le développement de technologies qui n’ont pas de lien direct avec le développement de petites molécules.
• Décrivez une approche distribuée et large pour réparer le portefeuille et/ou le pipeline.
• Sont soumises par des équipes qui ne s’engagent pas à collaborer avec d’autres projets financés par le biais de cet appel d’offres.
• Ne sont pas disposés à accepter de signer l’accord de partage de données entre la cohorte des projets réussis.
• Viser à mener des essais cliniques ou des essais contrôlés randomisés.
• Ne peut être réalisé dans le cadre d’un projet d’une durée de trois ans ou avoir un budget demandé supérieur à 5 000 000 USD.
• Soutenez les organisations ou les particuliers affiliés à l’industrie du tabac, ou qui reçoivent (ou demandent) un financement de l’industrie du tabac, ce qui comprend les fabricants et les distributeurs de cigarettes électroniques ou de produits de vapotage.

Ce Grand Challenge est une collaboration entre le GF, le NNF et Wellcome, mais chaque bailleur de fonds prendra des décisions de financement indépendantes. Les candidats retenus à l’étape préliminaire seront invités à soumettre une demande complète via le GF, le NNF ou le Wellcome, selon le cas. Remarque : le succès à l’étape préliminaire ne garantit pas que la demande complète recevra un financement.

Les candidats doivent se familiariser avec les conditions générales applicables à chaque bailleur de fonds en cliquant sur les liens suivants :

Le financement de Welcome aux universités et aux institutions de recherche à but non lucratif sera effectué via des subventions (c’est-à-dire selon nos conditions de subvention et sous réserve de nos politiques de financement des subventions ).

Le financement des entreprises se fera sous forme de subventions dans les cas où tous les résultats de la recherche seront mis gratuitement à la disposition de l’ensemble de la communauté scientifique.

Le financement de Wellcome aux entreprises sera effectué via des investissements liés au programme (prêts convertibles ou accords de partage des revenus) si la commercialisation ultérieure des composés phares identifiés est une possibilité.

Fondation Gates : exemples de conditions générales et conditions de l’appel d’offres

NNF : exemple de conditions générales .

Veuillez noter que les conditions générales définitives des subventions accordées dans le cadre de cet appel à propositions comporteront des conditions supplémentaires spécifiques à Gr-ADI et s’aligneront sur le partenariat trilatéral plus large (NNF, Wellcome et Fondation Gates) dans le cadre duquel l’initiative Gr-ADI est menée. Des informations complémentaires seront fournies aux candidats invités à soumettre des candidatures complètes.