Position de doctorat sur «Modélisation informatique du développement embryonnaire humain»

Résumé du projet de thèse

Les technologies de procréation assistée (ART), en particulier la fécondation in vitro (FIV), nécessitent de nouvelles approches pour améliorer le taux de grossesse. Les systèmes actuels de culture d’embryons et les méthodes d’évaluation de la qualité des embryons limitent le taux de réussite des cycles de FIV à seulement 25 %, ce qui entraîne un fardeau social, émotionnel et médical pour le couple et l’équipe médicale chargée de l’infertilité. Dans ce contexte, l’avènement récent de nouvelles technologies, telles que la transcriptomique, la protéomique et l’imagerie, représente une formidable opportunité d’examiner en profondeur chaque embryon individuellement et de comprendre les étapes de développement de l’embryon d’un point de vue génétique et métabolique.

L’une des questions en suspens dans ce domaine est de comprendre la chaîne d’événements régulant le développement préimplantatoire humain conduisant à un embryon compétent pour l’implantation. Pour répondre à cette question, dans (Meistermann et al. , 2021), nous avons analysé les données transcriptomiques unicellulaires (scRNAseq) provenant d’embryons humains préimplantatoires. Les données scRNAseq permettent de suivre le devenir des cellules individuelles au sein d’échantillons hétérogènes. Notre analyse a proposé une hiérarchie de facteurs de transcription dans les lignées de l’épiblaste, du trophectoderme et de l’endoderme primitif, les trois types cellulaires fondateurs de l’embryon humain. Dans ce projet, nous visons à générer un modèle informatique du développement préimplantatoire humain à l’aide de données transcriptomiques unicellulaires (scRNAseq).

Objectifs

À ce jour, nous avons conçu une méthode utilisant la programmation logique pour interroger (1) les données scRNASeq liées au développement embryonnaire et (2) les bases de données publiques de connaissances sur la régulation génique, telles que Pathway Commons, et fournir en sortie des modèles booléens statiques qui expliquent la régulation génique en deux stades de développement embryonnaire : trophectoderme moyen et tardif (Bolteau et al., 2023). Nous voulons maintenant aller de l’avant et modéliser des étapes consécutives et différents destins du développement embryonnaire. Les principales tâches de ce projet de thèse sont :

• Court terme. Explorer d’autres étapes du développement embryonnaire. Pour cela, nous devons concevoir un programme logique permettant d’extraire un ensemble de (pseudo) perturbations génétiques associées à l’expression discrète de gènes à travers les 9 stades de développement. Ces informations seront extraites à l’aide des ensembles de données scRNASeq pour toutes les étapes de développement. Une première ébauche du programme logique a été mise en œuvre. Cependant, il n’est pas encore appliqué à un environnement de données réel. Si ce programme réussit, la perspective devient très intéressante car nous pourrions appliquer une deuxième méthode, précédemment développée par nos soins dans (Razzaq et al. PloS Comp Biol 2018), pour obtenir des réseaux booléens dynamiques qui pourraient expliquer différentes trajectoires évolutives du développement embryonnaire.

• Long terme. Perturber le modèle informatique et modifier la dynamique d’un destin d’évolution donné. Une idée de méthode pour provoquer des perturbations dans ce système (également appelées perturbations), sera d’identifier les attracteurs dynamiques du système, puis de rechercher des ensembles de perturbations qui peuvent garantir l’arrivée à un destin plutôt qu’à un autre. Ceci est réalisable à mettre en œuvre avec des programmes logiques, dans une approximation. Cependant, d’autres types de solveurs de vérification peuvent également être plus adaptés pour exclure les dynamiques faussement positives. Cette direction de recherche peut utiliser les résultats et les méthodes des études précédentes que nous avons proposées (Videla et al. Front. Bioeng. Biotechnol. 2015) (Fitime et al. Algorithms Mol Bio 2017), et celles proposées récemment par (Chevalier et al. LNBI , 2020), le tout utilisant la programmation logique.