Impact de l’innervation autonome sympathique du microenvironnement tumoral sur la progression du carcinome hépatocellulaire humain.

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le deuxième cancer le plus mortel au monde. Il a été classé par l’Institut national du cancer (INCa) comme cancer de mauvais pronostic, avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 33 %. Le contexte de maladie hépatique fibro-inflammatoire chronique entraîne une augmentation de la réactivité immunitaire innée et un remodelage de la matrice extracellulaire. ¹ Ce microenvironnement ouvre la voie à l’émergence de cellules souches/progénitrices cancéreuses.

Les CHC sont généralement des tumeurs hautement cellulaires, de consistance molle à l’examen macroscopique et peu de fibrose intratumorale. Cependant, au sein de certains CHC, des foyers fibro-inflammatoires peuvent être distingués à l’examen microscopique. Ces foyers sont composés de matrice extracellulaire, de fibroblastes associés au cancer, de cellules immunitaires et de facteurs de croissance et ont été appelés « nids fibreux ». ^{2 à 3} CHC contenant des nids fibreux sont enrichis en cellules souches/progénitrices du cancer, signaux WNT/TGFB ; ^2-3 et leurs signatures protéomiques ; ^4-5 indiquent qu’ils appartiennent à la classe la plus agressive de HCC, connue sous le nom d’ECM/STEM. ^6-7

La fibrose intra-tumorale dans les CHC peut être liée à un environnement immunosuppresseur et à la présence de terminaisons nerveuses sympathiques au niveau du front d’invasion tumorale. Dans ce microenvironnement, les fibroblastes associés au cancer, les terminaisons nerveuses sympathiques néoformées et la matrice extracellulaire pourraient exercer des forces mécaniques activant des signaux pro-tumoraux conduisant à l’amplification des populations de cellules souches/progénitrices du cancer et à l’invasion tumorale.

Notre projet vise à évaluer l’impact de la fibrose intra-tumorale et de son innervation sympathique sur la progression du CHC. Les caractéristiques de ce projet de doctorat de trois ans comprennent l’évaluation pronostique de la fibrose et de l’innervation sympathique dans 200 cas de CHC (projet approuvé par le comité d’éthique de l’INSERM), l’analyse des forces mécaniques qui s’y trouvent, les réseaux de signalisation affectés et la modélisation in vitro des forces mécaniques sous environnements adrénergiques définis et compositions de matrice extracellulaire.

Ce projet de thèse fournira des données pronostiques et mécanistiques cruciales sur le rôle de la fibrose intra-tumorale et de l’innervation sympathique dans la progression du CHC, ouvrant la voie à des approches pharmacologiques ciblées pour contrôler les phénotypes cellulaires. Le doctorant sélectionné évoluera au sein d’une équipe de recherche multidisciplinaire, comprenant des anatomopathologistes, des chirurgiens, des biologistes cellulaires et moléculaires et des spécialistes en bio-informatique.

Les références:

1. Rapports JHEP (2023), 6 :100936
2. Oncotarget (2016), 7:39026
3. Int J Biochem Cell Biol (2016), 81(Pt A):195
4. Hépatologie (2023), 78 : 741
5. Hépatologie (2023), 78:691
6. Hépatologie (2017), 66:1502
7. Journal mondial de gastroentérologie (2018), 24:4536