Modélisation du facteur von Willebrand et de son rôle dans l’adhésion plaquettaire sur les surfaces microstructurées. Université de Montpellier

Description

Ce travail doctoral vise à étudier par simulation numérique le processus qui conduit à l’initiation d’un thrombus (caillot) sur les surfaces artificielles en contact avec le sang, principal frein au développement des systèmes biomédicaux pour le traitement des pathologies cardiovasculaires. Des observations expérimentales suggèrent que la thrombogénicité (propension d’une surface à induire la génération d’un thrombus) d’une paroi peut être modifiée par la présence de micro-structures en surface (rugosité). Les mécanismes associés restent cependant inconnus. L’objectif de cette étude est donc de développer des modèles numériques pertinents pour une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents, dans l’espoir d’être en mesure de proposer à plus long terme une topographie optimale en termes de thrombogénicité.

L’adhésion plaquettaire constitue le processus clé à prendre en compte. A faible vitesse (faible taux de cisaillement), les plaquettes se lient au collagène (protéine abondante dans l’organisme) adsorbé sur la surface artificielle ; à fort taux de cisaillement, les plaquettes se lient plutôt au facteur Willebrand (vWF) également adsorbé sur la surface et déplié sous l’action des forces hydrodynamiques. L’adhésion se produit alors en deux temps, à travers le récepteur GPIb tout d’abord, suffisamment rapide pour freiner les plaquettes temporairement, à travers le récepteur GPIIb-IIIa dans un second temps, plus lent de mise en action mais capable de produire une adhésion définitive. Bien entendu, les différents récepteurs membranaires ne peuvent agir et produire des forces d’adhésion que si une plaquette se trouve à proximité immédiate de la paroi (faible taux de cisaillement) ou d’une chaîne vWF dépliée (fort cisaillement). La dynamique plaquettaire (trajectoire, rotation), ainsi que le dépliement du facteur vWF et les forces associées aux différents récepteurs membranaires seront simulés numériquement grâce à l’outil numérique YALES2BIO [1][2] développé à l’IMAG. Cet outil utilise une méthode aux frontières immergées (IBM) pour représenter le couplage entre un fluide et des structures minces [3]. La membrane des cellules déformables (globules rouges) est représentée par un ensemble de marqueurs lagrangiens portant une force mécanique calculée de manière à transmettre à la membrane les résistances appropriées au cisaillement, au changement d’aire et à la flexion ; une approche par couplage de force FCM [4] mieux adaptée aux particules rigides (plaquettes) est en cours d’implémentation/validation. Fort de cet environnement, les tâches principales de ce travail doctoral seront de :
1. Concevoir et implémenter dans YALES2BIO une méthode aux frontières immergées capable de modéliser le dépliement du facteur de Willebrand sous l’effet des forces hydrodynamiques,
2. Mettre en œuvre conjointement dans YALES2BIO les modélisations propres aux plaquettes, au vWF et au fluide, puis implémenter des forces issues d’un potentiel attractif pour mimer les interactions plaquette-collagène et plaquette-vWF.
3. Utiliser les développements réalisés en 1. et 2. de manière à simuler l’adhésion des plaquettes sur différents types de parois artificielles (quantité de protéines adsorbée, forme et taille de rugosité).
4. Analyser les résultats numériques pour mieux comprendre quels types de rugosité de surface peuvent modifier la capacité des plaquettes à adhérer, et quels sont les mécanismes en jeu.

Compétences requises

Master ou école d’ingénieur avec une forte coloration mécanique et simulation numérique.

Bibliographie

[1] S. Mendez, F. Nicoud, V. Moureau, G. Lartigue, and P. Benard, “YALES2BIO.” [Online]. Available: https://imag.umontpellier.fr/~yales2bio/
[2] S. Mendez et al., “YALES2BIO: A General Purpose Solver Dedicated to Blood Flows,” in Biological Flow in Large Vessels Dialog Between Numerical Modeling and In Vitro/In Vivo Experiments, 2022, pp. 183–206. doi: https://doi.org/10.1002/9781119986607.ch7.
[3] J. Sigüenza et al., “Validation of an immersed thick boundary method for simulating fluid–structure interactions of deformable membranes,” J Comput Phys, vol. 322, 2016, doi: 10.1016/j.jcp.2016.06.041.
[4] E. Climent and M. R. Maxey, “Numerical simulations of random suspensions at finite Reynolds numbers,” International Journal of Multiphase Flow, vol. 29, no. 4, pp. 579–601, 2003, doi: 10.1016/S0301-9322(03)00016-8.

Mots clés

Simulation numérique, Mécanique des fluides, Interaction fluide-structure, Hémodynamique, Thrombose, Plaquettes