Offre de thèse Université de Montpellier : Dynamique évolutive des populations structurées dans un régime de mutations faibles : application à l’épidémiologie

Qu’est-ce que le dispositif ExposUM Doctoral Nexus ?

Les Doctoral Nexus proposés par l’Institut ExposUM sont des réseaux de 3 à 4 doctorantes et doctorants, issus de disciplines différentes et affiliés à au minimum deux unités de recherche différentes. Par rapport à une thèse classique, participer à un Doctoral Nexus favorisera la capacité à travailler en équipe et à concevoir des projets de manière transdisciplinaire tout en approfondissant son propre champ d’expertise. Un programme pédagogique spécifique sera proposé et les doctorants concernés(e)s auront également l’opportunité d’organiser un séminaire au sein du réseau Nexus. Les thèses sont financées d’emblée pour 4 années, comprenant le salaire du doctorant ou de la doctorante ainsi qu’une enveloppe d’environnement.

Résumé du Projet NEXUS

La dynamique épidémique et évolutive des maladies infectieuses est influencée par de nombreux facteurs environnementaux, écologiques et sociaux. Pour comprendre et anticiper les conséquences d’une épidémie sur la santé publique, ainsi que l’évolution du pathogène qui la cause, il est nécessaire de modéliser finement l’environnement du pathogène, qui est notamment caractérisé par la structure, à différents niveaux, de la population d’hôtes. Dans ce projet, nous proposons d’étudier comment cette structure, et plus particulièrement les structures en âge, affectent la dynamique épidémiologique des pathogènes et les pressions de sélection qui conduisent au remplacement d’une variante par une autre. Nous nous intéressons d’une partie à la structure en âge de la population d’hôtes proprement dite (avec des individus plus ou moins âgés et donc plus ou moins vulnérables à l’infection), et d’autre part, à la structure en âge d’infection, qui caractérise le fait que le temps depuis le moment de l’infection affecte la dynamique intra-hôte et la transmission inter-hôte. Une motivation de réalisation de ce projet tient dans la, pendant la pandémie de COVID-19, qu’il était essentiel de prendre en compte ces structures en âge, aussi bien pour des problématiques de santé publique (anticipation du pic d’hospitalisation, rappels vaccinaux ) que des questions d’évolution virale (dynamique de variantes) ou de physiopathologie (cinétique intra-hôte). Le projet EMIPSA regroupe un consortium de biologistes, mathématiciens, statisticiens et cliniciens qui propose d’utiliser des modèles structurés en âge pour analyser la dynamique épidémiologique (la variation du nombre de cas au cours du temps) et évolutive (le changement de fréquence des différents variantes) des pathogènes. Nous proposons un projet Nexus articulant 4 sujets de thèse individuels, portant (1) sur l’évolution des stratégies d’histoire de vie des pathogènes, en particulier les virus respiratoires, dans des populations structurées par l’âge d’infection et le statut vaccinal [écologie évolutive] (2) sur la justification rigoureuse des modèles mathématiques utilisés en épidémiologie évolutive, lorsque la population est structurée [mathématiques et modélisation], (3) sur la modélisation de la dynamique évolutive intra-hôte du paludisme en prenant en compte la structure en âge de la population de globules rouges [mathématiques et modélisation], et (4) sur l’anticipation de l’impact des épidémies sur le système de soins critiques en France, en prenant notamment en compte la dynamique de distribution des facteurs de risques, au premier rang duquel l’âge [biologie-santé].

Sujet de thèse : Dynamique évolutive des populations structurées dans un régime de mutations faibles : application à l’épidémiologie

Contexte

Afin de comprendre et gérer les épidémies, il est nécessaire de modéliser de manière conjointe la dynamique épidémiologique et évolutive des pathogènes. L’apport de la modélisation mathématique a été particulièrement clair pendant la pandémie de COVID-19. Toutefois, la prise en compte de la variabilité génétique des pathogènes pose des défis mathématiques, ce qui a donné lieu à au moins deux approches : (1) dans la littérature mathématique, une approche asymptotique développée durant les deux dernières décennies pour étudier des modèles intégro -différentiels venant de la biologie évolutive [1- 3], et (2) en biologie théorique, une approche dite « oligomorphique » développée plus récemment [4,5]. L’objectif de ce travail de thèse sera de faire un lien entre ces deux approches, et de justifier et améliorer les résultats obtenus par les biologistes travaillant sur l’épidémiologie évolutive des maladies infectieuses.

Objectifs et méthodes :

Nous nous intéressons à l’étude asymptotique d’une classe d’équations intégro-différentielles qui caractérisent les dynamiques des densités phénotypiques des populations structurées en classes, utilisées de manière pratique en biologie évolutive pour décrire l’interaction entre démographie (y compris épidémiologie) et évolution . (1) Dynamique à deux habitats. En pratique, l’étude d’un modèle épidémiologique introduit une complexité supplémentaire, et nous commençons par étudier le problème suivant, plus simple (cf.document attaché)

Ce système d’équations peut décrire la dynamique éco-évolutive dans une population composée de deux habitats. La fonction ni (t ,z), pour i=1,2, représente la densité d’individus avec le trait z au temps t, dans l’habitat i. Les densités ni (t ,z), changent au cours du temps sous l’effet de trois forces : (1) la mutation, avec les taux σ1 et σ2 ; (2) la migration entre les deux habitats, avec les taux ν1 et ν2 ; et (3) la reproduction locale et la mortalité, décrites via le taux de croissance R (z, ρ). Ce dépend du taux de manière décroissante de la taille totale de la population ρ prenant ainsi en compte la compétition entre les individus, par exemple pour une ressource. Nous nous intéressons à l’étude asymptotique de ce problème lorsque les taux de mutations sont faibles, c’est-à-dire σi=ε 2 si si , avec ε un petit paramètre. Un effet faible de mutations va entraîner une faible variance phénotypique à l’issue des événements de reproduction. Nous nous attendons à ce que dans ce régime de faible variance phénotypique, les densités phénotypiques ni (t ,z), se concentrent autour d’un ou plusieurs traits dominants qui évoluent lentement avec une vitesse d’ordre ε. Pour capturer la dynamique de ces traits dominants, il est alors nécessaire de faire un changement de variable en temps en introduisant les fonctions suivantes nε ,i ( t,z)=ni (t/ε,z) , , pour i=1, 2. Les nε,ivont alors se concentrer autour d’un ou deux traits dominants qui évoluent à une vitesse d’ordre 1. Notre objectif est de prouver ces propriétés, et de décrire la dynamique de ces traits dominants, ainsi que celle des variances phénotypiques autour de ces traits. Cette analyse pourra s’appuyer sur les résultats existants sur l’étude de la solution stationnaire de ce modèle [6-7]. (2) Application à l’épidémiologie. Biologiquement, il est possible d’étendre le scénario précédent pour modéliser l’épidémiologie évolutive d’un pathogène. Dans ce cas, les densités ni (t ,z) représentent les densités d’hôtes infectés par un pathogène avec le trait z, et on peut voir les habitats i comme des classes d’hôtes (représentant des classes d’âge, ou des (hôtes vaccinés ou non). Les taux de migration représentent eux les transitions entre classes (par vieillissement ou changement de statut vaccinal). Enfin, les taux de croissance Ri peuvent être modifiés pour dépendre de la densité d’hôtes non infectés dans chaque classe, Si(t), dont on peut expliciter la dynamique. Par rapport au modèle précédent, on a donc une compétition pour une ressource explicite. L’objectif sera d’étendre les résultats obtenus précédemment à ce modèle épidémiologiquement plus réaliste.

Prérequis :

On recherche pour ce sujet une personne ayant suivi une formation de la meilleure qualité en mathématiques, tant au niveau licence qu’au niveau master, avec des étapes de contact avec la recherche en mathématiques appliquées. Une bonne familiarité avec les équations paraboliques et de Hamilton-Jacobi, et les différentes approches pour leur étude (solutions de viscosité, méthodes variationnelles) sera un atout majeur, et une expérience en modélisation sera très appréciée.

Les références :

[1] Perthame et Barle. (2008) Concentrations de Dirac dans les PDE paraboliques de Lotka-Volterra, Indiana Univ. Mathématiques. J. [2] Lorz, Mirrahimi et Perthame. (2011) Dynamique de masse de Dirac dans les équations paraboliques non locales multidimensionnelles. Commun. Partiel. Différer. Éq.[3] Mirrahimi & Roquejoffre, (2016) Une classe d’équations de Hamilton-Jacobi avec contrainte : Unicité et approche constructive, J. Differ. Équ. [4] Lion, Boots & Sasaki (2022) Dynamiques éco-évolutives multimorphes dans des populations structurées, naturaliste américain. [5] Sasaki et. Dieckmann, (2011) Dynamique oligomorphique pour analyser la génétique quantitative de la spéciation adaptative, J. Math. Biol. [6] Mirrahimi (2017) Une approche Hamilton-Jacobi pour caractériser les équilibres évolutifs en environnements hétérogènes, Modèles et méthodes mathématiques en sciences appliquées, [7] Mirrahimi & Gandon (2020) Evolution de la spécialisation en environnements hétérogènes : équilibre entre sélection, mutation et migration, génétique.

Direction :

Sepideh Mirrahimi (CNRS, Institut Montpelliérain Alexander Grothendieck ; directrice), Jean-Michel Roquejoffre (Université Paul Sabatier, Institut de mathématiques de Toulouse ; co-directeur), Sébastien Lion (CNRS, Centre d’écologie fonctionnelle et évolutive de Montpellier ; co- directeur).

Laboratoire d’accueil : Institut Montpelliérain Alexander Grothendieck ( https://imag.umontpellier.fr ).

Modalités de candidature

La candidature doit être composée des éléments suivants :

• Un CV
• Une lettre de motivation
• De la copie du diplôme permettant l’inscription
• Des éléments spécifiques demandés par l’école doctorale I2S ( https://adum.fr/as/ed/I2S/home.pl ).

Si vous souhaitez postuler sur ce sujet, adressez au plus vite un mail à Sepideh Mirrahimi ( sepideh.mirrahimi@umontpellier.fr ), Jean-Michel Roquejoffre ( jeanmichel.roquejoffre@math.univ-toulouse.fr ), en mettant en copie Sébastien Lion ( sebastien.lion@cefe.cnrs.fr ) et exposum-aap@umontpellier.fr afin de les informer de votre intérêt.