Offre de thèse Université de Montpellier : Evolution des stratégies d’histoire de vie des pathogènes : âge de l’infection, hétérogénéité et plasticité

Qu’est-ce que le Nexus doctoral ExposUM ?

Les Nexus Doctoraux proposés par l’Institut ExposUM sont des réseaux de 3 à 4 doctorants issus de disciplines différentes et affiliés à au moins deux unités de recherche différentes. Par rapport à un doctorat traditionnel, participer à un Doctoral Nexus favorisera la capacité à travailler en équipe et à concevoir des projets de manière transdisciplinaire tout en approfondissant son propre champ d’expertise. Un programme d’enseignement spécifique sera proposé et les doctorants concernés auront également la possibilité d’organiser un séminaire au sein du réseau Nexus. Les thèses sont financées dès l’origine pendant 4 ans, incluant le salaire du doctorant et une allocation environnementale.

Résumé de l’ensemble du projet

La dynamique épidémiologique et évolutive des maladies infectieuses est affectée par de nombreux facteurs environnementaux, écologiques et sociaux. Afin de comprendre et d’anticiper les conséquences d’une épidémie sur la santé publique et l’évolution de l’agent pathogène, il est nécessaire de modéliser précisément son environnement. Dans ce projet, nous envisageons d’étudier un aspect spécifique de cet environnement, qui est la structure par âge. Motivé par la prise de conscience, lors de la pandémie de COVID-19, que la structure par âge était un ingrédient de modélisation crucial pour faire des prévisions de santé publique (pic d’hospitalisation, vaccination), anticiper l’évolution virale (dynamique des variantes) ou comprendre la physiopathologie (cinétique intra-hôte). Le projet EMIPSA rassemble des biologistes, des mathématiciens, des statisticiens et des médecins qui proposent d’utiliser des modèles structurés par âge pour analyser la dynamique épidémiologique (évolution du nombre de cas) et évolutive (évolution des fréquences variantes) des pathogènes. Notre projet Nexus permettra des interactions entre 4 projets de thèse distincts sur (1) l’évolution des stratégies d’histoire de vie des pathogènes, en particulier des virus respiratoires, dans une population structurée par l’âge de l’infection et le statut vaccinal [écologie évolutive], (2) la justification mathématique rigoureuse de les modèles structurés utilisés en épidémiologie évolutive [mathématiques et modélisation], (3) la modélisation de la dynamique évolutive intra-hôte du paludisme, en tenant compte de la structure par âge des globules rouges [mathématiques et modélisation], et (4) l’anticipation de l’impact du épidémies sur le système de soins critiques français, en tenant compte de la dynamique de répartition des facteurs de risque, et plus particulièrement de l’âge [santé publique]

Projet de doctorat

Evolution des stratégies d’histoire de vie des pathogènes : âge de l’infection, hétérogénéité et plasticité

Contexte : L’adaptation des pathogènes à leur environnement dépend de nombreux phénotypes qui s’expriment à différentes étapes du cycle de vie : infection d’un nouvel hôte, croissance intra-hôte du pathogène, production de propagules transmissibles. Ces différents phénotypes sont souvent résumés à l’aide d’un nombre réduit de caractères : virulence α, taux de transmission β, taux de récupération γ. Ces phénotypes peuvent évoluer en raison de pressions de sélection directes ou indirectesmodulées [1]. La succession de variants au cours de la pandémie de COVID-19 a démontré l’importance de comprendre et de prédire les facteurs qui régissent cette dynamique évolutive. Cependant, les modèles d’adaptation classiques supposent que les traits sont constants au cours de l’infection, ce qui implique que les durées d’infection sont distribuées de manière exponentielle et que la transmissibilité d’un hôte est indépendante du temps écoulé depuis le début de l’infection (c’est-à-dire l’âge de l’infection). Ces contraintes ne correspondent pas aux estimations empiriques des temps de génération des agents pathogènes [2]. Bien que certains modèles aient pris en compte la structure de l’infection [3], ils envisagent souvent des scénarios épidémiologiques simplifiés et ne peuvent pas décrire la dynamique évolutive transitoire dans une population d’hôtes hétérogène, où le nombre de contacts ou le statut immunitaire varie selon les hôtes. Il est donc important de développer un nouveau cadre théorique pour décrire l’adaptation des pathogènes dans des scénarios plus réalistes. Un tel cadre sera très utile pour comprendre l’évolution phénotypique du SRAS-CoV-2 et d’autres agents pathogènes.

Objectifs

Ce projet de thèse vise à modéliser l’évolution des stratégies d’exploitation des hôtes par les pathogènes lorsqu’elles peuvent être affectées par la distribution de l’infection en fonction de l’âge de la population hôte, de l’hétérogénéité de la population hôte et de la capacité des pathogènes à moduler leur stratégie en fonction de le temps écoulé depuis le début de l’infection (ce que l’on appelle les stratégies plastiques). Les modèles s’appuieront sur une description mécaniste de la croissance des pathogènes intra-hôtes, afin de caractériser les gradients de sélection sur les traits qui régissent la réplication des pathogènes. Cette analyse sera utilisée pour comprendre l’évolution à court et à long terme des traits d’histoire de vie des pathogènes (transmission, virulence…). Nous analyserons trois scénarios épidémiologiques.  Evolution dans une population hôte homogène. Nous analyserons l’évolution des phénotypes pathogènes lorsque les hôtes sont tous identiques, dans différents scénarios épidémiologiques (croissance exponentielle, équilibre endémique, fluctuations saisonnières).  Evolution dans une population hôte hétérogène. Nous prendrons alors en compte les variations de comportement ou de morbidité liées à l’âge. Par exemple, les personnes âgées ont souvent moins de contacts que les jeunes adultes, mais sont plus à risque, comme cela a été observé pour le SARSCoV-2. Comment cette hétérogénéité affecte-t-elle l’évolution des stratégies pathogènes ?  Adaptation des agents pathogènes à la vaccination : La vaccination introduit une autre forme d’hétérogénéité dans la population hôte. Les agents pathogènes peuvent s’adapter aux vaccins [4] grâce à des stratégies d’évasion immunitaire mais aussi à des stratégies d’exploitation spécifiques dépendantes de l’âge. Nous analyserons l’évolution conjointe de ces différentes stratégies. Méthodes : Le doctorant combinera (1) des modèles épidémiologiques compartimentaux prenant en compte le statut de l’hôte (infection, vaccination, âge), (2) des modèles structurés infection-âge (équations aux dérivées partielles), et (3) des modèles d’infection intra-hôte. croissance d’agents pathogènes lors d’infections aiguës. Résultats attendus : Le modèle sera utilisé pour quantifier l’avantage sélectif d’une variation phénotypique de traits exprimés à différents moments d’une infection et dans différents scénarios épidémiologiques. Cela nous permettra de caractériser l’adaptation des agents pathogènes à la fois transitoire et à long terme.

Faisabilité

Le cadre théorique pour analyser ces modèles existe, basé sur des modèles déjà développés par S. Lion et S. Gandon [5]. O. Ronce apportera son expertise unique sur l’évolution de l’histoire de vie dans les modèles démographiques structurés par âge [6]. Un défi de ce projet sera de prendre en compte conjointement la structure d’âge des infections et la dynamique épidémiologique. Parce que ce défi est partagé par les différents projets de thèse du projet Nexus, le doctorant bénéficiera grandement de l’expertise et des progrès de l’ensemble du consortium.

Mots clés : épidémiologie, virulence, évolution virale, structure par âge, vaccination, dynamique intra-hôte

Références :  [1] Day & Gandon (2007) Application de modèles génétiques de population à l’épidémiologie évolutive théorique. Ecologie Lett. {2] Blanquart et al (2022) Sélection des profils d’infectiosité dans les épidémies lentes et rapides, et montée en puissance des variants du SRAS-CoV-2. Élife. [3] Foutel-Rodier et al (2022) Des modèles épidémiques individuels aux PDE de McKendrick-von Foerster : un guide pour modéliser et déduire la dynamique du COVID-19. J. mathématiques. Biol. [4] Gandon & Day (2007) L’épidémiologie évolutive de la vaccination. JR Soc. Interface. [5] Gandon & Lion (2022) Vaccination ciblée et rapidité d’adaptation du SARSCoV-2. PNAS. [6] Cotto, Olivieri et Ronce (2013). Calendrier optimal du cycle vital dans une métapopulation avec dispersion des juvéniles. ‐ J. evol. Biol.

Encadrement : Sébastien Lion (DR CNRS, CEFE Montpellier ; conseiller), Sylvain Gandon (DR CNRS, CEFE, Montpellier ; co-directeur), Ophélie Ronce (DR CNRS, ISEM, Montpellier ; co-responsable).

Laboratoire d’accueil : Centre d’Écologie Fonctionnelle et Évolutive (CEFE), 1919, route de Mende, 34293 Montpellier Cedex 5. ( https://www.cefe.cnrs.fr )

Procédure de demande

La demande doit inclure les éléments suivants :

• un CV
• une lettre de motivation
• une copie du diplôme requis pour l’inscription
• toute information complémentaire spécifique demandée par l’école doctorale GAIA ( https://adum.fr/as/ed/gaia/index.pl ).

Si vous souhaitez postuler à ce poste, merci d’adresser un e-mail à Sébastien Lion ( sebastien.lion@cefe.cnrs.fr ), Sylvain Gandon ( sylvain.gandon@cefe.cnrs.fr ), et Ophélie Ronce ( ophelie .ronce@umontpellier.fr ), avec un CC à exposum-aap@umontpellier.fr pour les informer de votre intérêt.

Avant le dimanche 21 avril, 20h CET

Plus d’informations disponibles ici (au 11 mars 2024) :

https://www.umontpellier.fr/articles/appel-a-projet-doctoral-nexus-campagne-2024