Poste de doctorant – Recherche sur le cancer de l’ovaire

Chaque année, plus de 150 000 décès sont associés au cancer de l’ovaire dans le monde. Malgré des améliorations dans sa prise en charge thérapeutique, son pronostic reste sombre en raison d’un diagnostic tardif et de résistances acquises aux chimiothérapies utilisées, justifiant le développement de nouvelles thérapies.

En raison de leurs effets thérapeutiques impressionnants, les immunothérapies tendent à prendre une place de plus en plus importante dans le traitement de nombreux cancers comme les cancers du poumon ou de la peau. L’immunothérapie consiste à créer ou renforcer une réaction de notre système immunitaire contre les cellules cancéreuses afin de les éradiquer. Malheureusement, ces immunothérapies ont montré peu d’effet sur les cancers de l’ovaire. Cette absence d’effet est inattendue compte tenu de l’instabilité génétique importante des cancers de l’ovaire, dont l’une des conséquences est l’activation des cellules immunitaires.

En effet, la moitié des cancers de l’ovaire présentent une altération d’une des voies de réparation des cassures de leur ADN. L’accumulation de ces cassures va entraîner une fuite de fragments d’ADN hors du noyau qui finiront ensuite dans le cytosol, la phase liquide dans laquelle baigne le noyau. Or, les cellules de notre organisme sont équipées d’un détecteur d’ADN cytosolique afin de répondre rapidement à la présence d’ADN d’origine virale lors d’une infection, en déclenchant l’activation de notre système immunitaire. Ce sont ces mêmes détecteurs, notamment la protéine appelée cGAS, qui vont reconnaître l’ADN cytosolique des cellules cancéreuses et, après activation de la protéine STING, alerter les cellules immunitaires. Mais comment expliquer l’absence d’effet des immunothérapies dans les cancers de l’ovaire dont les cellules sont censées activer le système immunitaire ? Par ailleurs, des recherches récentes ont mis en évidence le rôle majeur de l’activation de la protéine cGAS dans l’effet thérapeutique des immunothérapies sur les cancers de la peau et colorectaux.

L’objectif de ce projet est donc de comprendre les liens entre l’activité cGAS/STING des cellules cancéreuses de l’ovaire et la formation de l’infiltrat immunitaire de ces tumeurs. Ces données guideront la recherche et le développement de nouvelles stratégies cliniques pour sensibiliser les cancers de l’ovaire aux immunothérapies.

Pour mener à bien ces recherches, nous bénéficierons de l’expertise de l’équipe et de la plateforme ORGAPRED dans la génération de tumeurs ovariennes de laboratoire appelées « tumoroïdes ». Ces modèles sont établis après culture de cellules cancéreuses dans un gel leur offrant des conditions de croissance optimales pour reproduire la tumeur dont elles sont issues. Ces cellules proviennent de la dissociation d’échantillons chirurgicaux de tumeurs ovariennes provenant de patientes traitées au Centre de cancérologie François Baclesse. Les avantages de ces modèles sont, d’une part, qu’ils ne nécessitent aucun animal pour leur implantation et, d’autre part, qu’ils peuvent être maintenus et amplifiés en culture tout en conservant leurs caractéristiques initiales, permettant ainsi de porter effectué divers tests sur eux. Par ailleurs, le laboratoire et la plateforme ORGAPRED ont établi des modèles tumoroïdes enrichis en cellules immunitaires. Ces cellules immunitaires, présentes dans le tissu tumoral, sont récupérées au moment de la dissociation tumorale puis amplifiées. Ces modèles tumoroïdes enrichis, uniques en France, sont essentiels pour identifier les traitements pouvant sensibiliser les cancers de l’ovaire aux immunothérapies.