PhD – Surveillance thérapeutique des bêtalactamines en utilisant la pharmacocinétique de population et l’apprentissage automatique

Arrière-plan

Le traitement des infections chez les patients en soins intensifs nécessite une individualisation des schémas posologiques en raison des nombreux changements physiopathologiques chez ces patients.

Il est possible d’adapter la posologie en mesurant la concentration plasmatique du patient à des instants précis puis d’adapter la posologie en comparant les mesures avec un standard prédéfini. Cependant, cette approche ne permet pas de prendre en compte les caractéristiques individuelles des patients et est souvent inapplicable en routine car les concentrations sont mesurées en dehors des horaires prédéfinis.

Le Model Informed Precision Dosing (MIPD) utilise des modèles mathématiques pour prédire les concentrations des patients. Il devient possible d’utiliser des concentrations mesurées à tout moment du traitement, et d’intégrer toutes les caractéristiques individuelles du patient. Cependant, leur utilisation courante n’est pas répandue en raison du manque d’outils disponibles.

Description du sujet

A travers ce projet, nous proposons de développer de nouvelles approches MIPD pour 4 antibiotiques couramment utilisés en réanimation (amoxicilline, pipéracilline, céfotaxime, méropénem).

Le candidat devra développer des approches TDM basées (i) sur la sélection d’un modèle unique, (ii) sur la considération simultanée des différents modèles disponibles, (iii) sur l’application de méthodes d’apprentissage automatique. Ils devront ensuite implémenter les meilleures solutions dans le logiciel open source TDMx.

Cette thèse sera co-encadrée par le Pr Nicolas Grégoire, de l’équipe « Pharmacologie des anti-infectieux et résistance aux antibiotiques » UMR INSERM 1070 à Poitiers, et le Pr Jean-Baptiste Woillard, de l’équipe « Pharmacométrie & Modélisation » de l’UMR Pharmacologie et Laboratoire Transplantation UMR INSERM 1248 à Limoges.

Méthodes

Le projet est divisé en 4 work packages (WP).

• Le WP1 développera des approches MIPD basées soit sur la sélection d’un modèle unique, soit sur la considération simultanée de tous les modèles disponibles (model-averaging). Les modèles pharmacocinétiques de population ainsi que les algorithmes de sélection de modèles et de moyenne des modèles seront codés dans le logiciel R.
• Le module de travail 2 consistera à développer des modèles d’apprentissage automatique (ML) entraînés sur les données produites par simulation Monte Carlo générées à partir des différents modèles pharmacocinétiques de population.
• Dans le WP3, les données sur les concentrations de 4 antibiotiques chez des patients en soins intensifs de 3 hôpitaux seront utilisées pour valider les modèles développés. Des algorithmes hybrides combinant l’estimation individuelle par pharmacocinétique de population et ML peuvent être développés.
• Dans le WP4, les meilleurs modèles validés dans le WP3 seront implémentés dans le logiciel gratuit TDMx.

Ce que nous offrons

Le futur doctorant bénéficiera de l’expertise en pharmacométrie et en apprentissage automatique des Prs Grégoire et Woillard, ainsi que du soutien scientifique et organisationnel apporté par les équipes U1070 et U1248.

Ils auront l’opportunité de développer des compétences en gestion de projet collaborative, en interface avec les équipes du Pr Jullien (Hôpital Jean Verdier) et du Pr Wicha (Univ. Hambourg).

Ils participeront à des conférences scientifiques internationales (ex. PAGE, IATDMCT, etc.).

Salaire : 2 100 € brut par mois

Durée du contrat : 36 mois

Procédure de demande

Fournir une lettre de motivation et un CV incluant votre cursus d’études supérieures et votre expérience professionnelle (notamment stages de recherche)

Adresses e-mail d’au moins deux références (par exemple superviseurs de stage)

A envoyer au Pr Nicolas Grégoire et Pr Jean-Baptiste Woillard : nicolas.gregoire@univ-poitiers.fr et jean-baptiste.woillard@unilim.fr (assurez-vous de l’envoyer aux deux adresses email !)