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Un poste post-doctoral financé est ouvert dans l’équipe «Microsatellites et Cancer» dirigée par Alex Duval ( UMRS 938, Inserm, Hôpital Saint-Antoine, Paris).
Présentation de l’équipe de recherche et de l’environnement scientifique / clinique:
L’équipe de recherche «Instabilité des microsatellites et cancer» a été créée le 1er janvier 2006. Elle est située au centre de Paris, au Centre de Recherche Saint-Antoine (Hôpital Saint-Antoine). Les sujets de ce laboratoire de recherche sont axés sur l’étude des tumeurs humaines déficientes en réparation des mésappariements ( MMR ) présentant une instabilité microsatellitaire ( MSI ). Depuis qu’il a été financé, ce laboratoire a établi un vaste réseau de recherche clinique et menant à l’élaboration d’un programme de recherche ambitieux axé sur la génétique du cancer. Il a publié de nombreux articles sur les tumeurs MSI dans des revues de base et cliniques de haut rang. En 2018, le SIRIC CURAMUSdirigée par l’AP-HP-Pitié-Salpétrière et HUEP (Saint-Antoine, Tenon, Trousseau) a été fondée dans l’Est de Paris. L’enquête sur les tumeurs MSI a été intégrée comme l’un des trois principaux programmes de recherche de CURAMUS car les cancers MSI couvrent un large éventail de tumeurs héréditaires ou sporadiques fréquentes partageant des mécanismes biologiques communs et nécessitant des besoins croissants en médecine personnalisée.
Contexte et description du poste:
La voie du cancer induite par le MSI conduit à la synthèse de néo-antigènes aberrants et potentiellement immunogènes par les cellules tumorales. Une conséquence probable est que les tumeurs MSI sont fortement infiltrées de lymphocytes cytotoxiques à cellules T (CTL) qui sont considérés comme des prédicteurs puissants et indépendants de la rechute et de la survie dans les tumeurs quel que soit leur phénotype moléculaire ( MSI ou MSS ). Récemment cependant, il a été démontré que les tumeurs MSI étaient susceptibles de persister dans un tel micro-environnement immunitaire hostile en raison de la fuite immunitaire due à la co-surexpression dramatique des protéines liées au point de contrôle immunitaire ( ICK ).Sur la base de ces résultats, il a été démontré que le statut MSI prédit le bénéfice clinique d’un traitement par blocage ICK avec un inhibiteur anti-PD-1 chez une fraction des patients atteints de néoplasme métastatique. Une analyse récente du niveau d’expression des gènes codant ICK dans deux cohortes indépendantes de CRC traitées avec des soins standard (stade 1 à stade 4 CRC ; 232 MSI , 971 MSS ) dans notre équipe a mis en évidence que la surexpression ICK était associée à un pronostic significativement pire dans les tumeurs MSI seulement (par exemple pas dans MSS CRC ), indépendamment de la stadification tumorale ou du CTL infiltrats (Immunoscore).
Dans le cadre de ce projet, le candidat cherchera à établir plus en détail comment le contexte immunitaire des tumeurs MSI a un rôle crucial lors de la tumorigenèse MSI d’un point de vue physiopathologique et clinique. En particulier, il / elle tentera de mieux concevoir le périmètre exact de la future immunothérapie impliquant le blocage des anticorps des ICK et la résistance à ces molécules chez les patients CRC MSI . Plusieurs grandes cohortes rétrospectives mais également prospectives ( essai clinique MOSAIC / IDEA ) de CRC MSI / MSS des patients comprenant des tumeurs de stade 3 ou de stade 4 traités par des soins standard (non traités par immunothérapie) sont déjà disponibles pour le projet, ainsi que des CRC MSI de stade 4 traités par immunothérapie (Ac anti-PD-1 +/- anti- CTLA -4) dans les le contexte d’un essai clinique ( NIPICOL ) coordonné par l’équipe. Les événements de mutation somatique et ceux qui participent aux soi-disant événements de mutation entraînés par MSI qui s’accumulent fréquemment dans les cellules tumorales MSI et influencent profondément l’immunité antitumorale et l’expression des molécules ICK seront évalués en exploitant à la fois les données de séquençage Exome et ARN qui sont déjà disponibles pour le projet (ex: mutations affectant la présentation des néo-antigènes par les cellules tumorales,…).
Exigences :
Nous recherchons un post-doc avec une solide expérience en analyse de données à haut débit.
Détails du contact :
Veuillez contacter Alex Duval (e-mail: alex.duval@inserm.fr & vincent.jonchere@inserm.fr ).
Lors de votre candidature, veuillez vous assurer d’inclure un CV, une lettre de motivation, une liste de publications et les noms et adresses d’au moins deux personnes comme références.
