PhD – Optimisation des antibiotiques cérébraux PBPK/PD et évaluation de régimes innovants contre l’antibiorésistance chez les patients en soins intensifs atteints d’infections cérébrales

Les infections nosocomiales cérébro-méningées, telles que la ventriculite ou la méningite, sont des infections graves majoritairement causées par des bactéries et souvent responsables de lésions neurologiques sévères, avec un taux de mortalité élevé (≈30 %). Cependant, atteindre des concentrations appropriées dans le SNC reste difficile, notamment en raison des barrières (barrière hémato-encéphalique et barrière hémato-encéphalique) et du renouvellement du liquide céphalo-rachidien (LCR). De plus, les recommandations en matière de schémas posologiques d’antibiotiques pour le traitement de la méningite reposent actuellement sur des cibles pharmacocinétiques/pharmacodynamiques génériques (PK/PD) qui n’ont pas été spécifiquement définies pour le traitement des infections du SNC. Par conséquent, une meilleure compréhension de la distribution des antibiotiques dans le SNC et de la relation PK/PD est cruciale pour traiter les infections graves du SNC potentiellement mortelles et pour prévenir la résistance.

Grâce à ce projet, nous proposons de développer un modèle PK/PD basé sur la physiologie pour optimiser l’utilisation d’antibiotiques chez les patients en soins intensifs atteints d’une infection cérébro-méningée. Ce projet fait suite à un essai clinique multicentrique chez des patients en soins intensifs, au cours duquel la distribution dans le LCR de 9 antibiotiques ayant des propriétés physicochimiques différentes a été évaluée ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03481569 ). Le candidat devra évaluer l’efficacité de certains de ces antibiotiques sur des souches cliniques et de référence dans un modèle dynamique d’infection par fibres creuses in vitro . Les données résultantes seront analysées à l’aide d’une approche de modélisation PK/PD pour optimiser les schémas posologiques d’antibiotiques. Cette thèse sera co-encadrée par le Dr Alexia Chauzy et le Pr Sandrine Marchand, de l’équipe « Pharmacologie des anti-infectieux et résistance aux antibiotiques » UMR INSERM 1070 à Poitiers.

Le projet est divisé en 3 work packages (WP). Le candidat sera recruté pour travailler sur les WP2 et 3.

• Le WP1 vise à développer un modèle PBPK basé sur les concentrations plasmatiques et dans le LCR de 9 antibiotiques obtenues auprès de patients en soins intensifs.
• Le WP2 consistera à reproduire dans un modèle à fibres creuses in vitro les profils PK de plusieurs antibiotiques observés dans les LCS des patients. Ces expériences permettront d’évaluer l’efficacité des antibiotiques, grâce au dénombrement bactérien au fil du temps, et à l’émergence de résistances suite à l’administration de différents schémas posologiques. Les concentrations d’antibiotiques seront mesurées par LC-MS/MS. Les mécanismes de résistance seront étudiés par séquençage et RT-qPCR.
• Dans le WP3, les données sur les fibres creuses seront utilisées pour développer un modèle PK/PD. Le modèle PK/PD in vitro sera ensuite lié au modèle PBPK pour simuler l’effet antimicrobien au site d’infection pour différents schémas posologiques.