Position de doctorat sur le développement d’un cadre d’apprentissage profond pour concevoir des peptides cycliques – France

Contexte et atouts du poste

L’objectif principal de ce projet de thèse est de développer un cadre d’apprentissage profond pour la conception de peptides cycliques. Ce projet a un impact important sur la conception de thérapies pour lutter contre les maladies émergentes. De plus, nous profiterons des progrès récents des méthodes d’apprentissage profond, étudierons plusieurs algorithmes et, à terme, fournirons une application open source à la large communauté scientifique. Cette approche est un préalable à la conception de nouveaux peptides thérapeutiques ciblant des complexes macromoléculaires.

Le doctorant sera hébergé dans l’équipe CAPSID au sein du LORIA sur le site Inria, Nancy – Grand Est. Le candidat sera encadré par Yasaman Karami (chercheur Inria) expert en analyse de la dynamique conformationnelle des protéines et en conception de peptides [1] et Hamed Khakzad (CPJ Inria) expert en intelligence artificielle et conception de protéines [2]. L’équipe CAPSID ( https://capsid.loria.fr/ ) est dirigée par le Dr Marie-Dominique Devignes et offre un environnement multidisciplinaire et international aux étudiants. L’équipe bénéficie d’experts en biologie computationnelle et en bioinformatique structurale, ainsi qu’en informatique. Le groupe est équipé d’une plateforme de calcul, MBI-DS4H ( https://mbi-ds4h.loria.fr/ ) composée de 8 nœuds et 12 GPU, et assure le support technique des utilisateurs.

[1] Y. Karami, et al. Explorer une approche d’exploration de données structurelles pour concevoir des lieurs pour la cyclisation des peptides tête-à-queue. Journal d’information chimique et de modélisation 63.20 : 6436-6450, 2023.

[2] Goverde, Casper A. et coll. « Conception de protéines de novo par inversion du réseau de prédiction de structure AlphaFold. » Science des protéines 32.6 (2023) : e4653.

Affectation

Les protéines interagissent souvent étroitement avec d’autres protéines pour former un réseau d’interaction protéine-protéine (IPP). Les IPP finement orchestrés sont au cœur de pratiquement tous les processus cellulaires fondamentaux [1]. Un grand nombre d’IPP contribuent à des maladies potentiellement mortelles [2], et plus d’un demi-million de dérégulations des IPP ont été impliquées dans des événements pathologiques [3]. Le ciblage des IPP est l’une des principales stratégies thérapeutiques pour lutter contre plusieurs maladies, et de nombreuses approches expérimentales et informatiques ont été développées dans ce sens. Les avantages des peptides (qui sont des fragments de protéines), tels qu’une petite surface, une faible affinité pour la cible et une faible spécificité [4], ont entraîné une réorientation des développements récents vers la prise en compte des peptides pour cibler les IPP. Un exemple récent est le Spike du SARS-CoV-2 qui se lie au récepteur humain ACE2, pour lequel l’utilisation de peptides pour inhiber l’IPP formé entre le RBD et l’ACE2 est un domaine de recherche très actif [5]. De plus, les progrès récents de l’apprentissage automatique et de l’apprentissage profond dans le cadre du concours CASP et l’apparition d’AlphaFold2 [6] pour la prédiction des structures protéiques ont montré qu’ils peuvent améliorer la découverte et la prise de décision lorsque des données de haute qualité sont disponibles. L’objectif principal de ce projet est de concevoir des peptides cycliques tête-bêche pour cibler des sites définis dans des protéines d’intérêt. Pour atteindre cet objectif, nous proposons le développement d’une architecture de deep learning. Dans le cadre du projet, nous étudierons plusieurs facettes des algorithmes et des processus de conception, et proposerons finalement cette application à la large communauté scientifique. L’objectif principal du projet de doctorat est de développer un modèle génératif profond pour concevoir des séquences peptidiques cycliques vers une cible spécifique. Pour ce faire, l’étudiant doit posséder une vaste expérience en apprentissage profond et en biologie computationnelle.

[1] J.D Scott et T. Pawson. Signalisation cellulaire dans l’espace et dans le temps : où les protéines se rassemblent et quand elles sont séparées. Science, 326(5957):1220-1224, 2009.
[2] MR Arkin, Y. Tang et J. A Wells. Inhibiteurs à petites molécules des interactions protéine-protéine : vers la réalité. Chimie et biologie, 21(9):1102-1114, 2014.
[3] W. Cabri, et al. Peptides thérapeutiques ciblant les ppi en développement clinique : aperçu, mécanisme d’action et perspectives. Frontiers in Molecular Biosciences, 8:697586, 2021.
[4] DJ Craik, et al. L’avenir des médicaments à base de peptides. Biologie chimique et conception de médicaments, 81(1):136-147, 2013.
[5] D. Schutz, et al. Inhibiteurs peptidiques et peptidiques de l’entrée du sars-cov-2. Examens avancés de l’administration de médicaments, 167 : 47-65, 2020.
[6] J. Jumper, et al. Prédiction très précise de la structure des protéines avec alphafold. Nature, 596(7873):583-589, 2021.

Activités principales

• Revue de la littérature des études pertinentes
• Préparer un ensemble de tests en utilisant une base de données existante de peptides et de protéines
• Développer un modèle génératif pour concevoir des peptides
• Implémentation de la méthode et préparation d’un logiciel utilisant Python
• Valider la méthode et analyser les résultats
• Rédaction de mémoires, d’articles scientifiques et présentation des travaux lors de conférences internationales

Rémunération

2100€ brut/mois la 1ère année