Exploration du métabolisme des DCs et effecteurs en contexte de mélanome et exploitation pour orienter les réponses immunes anti-tumorales – UNIVERSITE GRENOBLE ALPES

Description

Le mélanome échappe au contrôle immunitaire, mais les bases de cette subversion ne sont pas encore entièrement élucidées. Comme le métabolisme contrôle l’orientation fonctionnelle des cellules immunitaires, la reprogrammation métabolique des cellules dendritiques (DCs) et des cellules effectrices par les tumeurs constitue une voie de subversion immune et d’évasion tumorale. L’objectif de ce projet est d’explorer les caractéristiques métaboliques des sous-types de DCs (cDC2s, cDC1s, pDCs) et des cellules effectrices (cellules NK, Tγδ, Tconv) dans le mélanome, en cellule unique en utilisant la technologie SCENITH (Single-Cell ENergetIc metabolism by profiling Translation inHibition) basée sur la cytométrie de flux. Nos objectifs sont : 1/ décrire le profil métabolique des sous-types de DCs et des cellules effectrices circulantes et infiltrant les tumeurs des patients atteints de mélanome et sa pertinence clinique, 2/ évaluer si les profils métaboliques sont liés aux caractéristiques immunologiques des cellules (statut d’activation, points de contrôle immunitaire (ICP), fonctionnalité, secrétome), 3/ explorer si les cellules tumorales ou leurs motifs glycans peuvent moduler directement le métabolisme des cellules immunes, et 4/ moduler le métabolisme pour tenter de reverser la subversion des cellules immunes et restaurer leurs fonctions. Cette étude sera réalisée sur des échantillons sanguins et tumoraux de patients atteints de mélanome ainsi que sur des échantillons sanguins de donneurs sains, en utilisant la cytométrie de flux multiparamétrique combinée à des dosages ProcartaPlex® et des analyses RNAseq. Les résultats ouvriront la voie au développement de stratégies thérapeutiques innovantes basées sur un ajustement approprié des voies métaboliques pour épargner les cellules immunitaires du détournement par les tumeurs et restaurer les réponses anti-tumorales, améliorant ainsi le succès des thérapies actuelles.

Compétences requises

● Titulaire d’un master M2R en Immunologie / Immuno-pathologie ● Le candidat devra avoir de très bonnes connaissances en immunologie, immunopathologie et oncologie. ● Maîtrise des techniques de culture cellulaire et de cytométrie en flux multiparamétrique ● Maîtrise des logiciels PRISM, DIVA, CYTOBANK et R

Bibliographie

1. Shevchenko I, Bazhin AV. Metabolic Checkpoints: Novel Avenues for Immunotherapy of Cancer. Front Immunol. 2018;9:1816.

2. Kareva I, Hahnfeldt P. The emerging ‘hallmarks’ of metabolic reprogramming and immune evasion: distinct or linked? Cancer Res. 2013;73(9):2737-42.

3. Leone RD, Powell JD. Metabolism of immune cells in cancer. Nature reviews Cancer. 2020;20(9):516-31.

4. Le Bourgeois T, Strauss L, Aksoylar HI, Daneshmandi S, Seth P, Patsoukis N, et al. Targeting T Cell Metabolism for Improvement of Cancer Immunotherapy. Front Oncol. 2018;8:237.

5. Hargadon KM. Tumor-altered dendritic cell function: implications for anti-tumor immunity. Frontiers in immunology. 2013;4:192.

6. Hargadon KM. Tumor microenvironmental influences on dendritic cell and T cell function: A focus on clinically relevant immunologic and metabolic checkpoints. Clin Transl Med. 2020;10(1):374-411.

7. RodrIguez E, Schetters STT, van Kooyk Y. The tumour glyco-code as a novel immune checkpoint for immunotherapy. Nature reviews Immunology. 2018;18(3):204-11.

8. Arguello RJ, Combes AJ, Char R, Gigan JP, Baaziz AI, Bousiquot E, et al. SCENITH: A Flow Cytometry-Based Method to Functionally Profile Energy Metabolism with Single-Cell Resolution. Cell Metab. 2020;32(6):1063-75 e7.

9. Sosa Cuevas E, Roubinet B, Mouret S, Thépaut M, de Fraipont F, Charles J, Fieschi F, Landemarre L, Chaperot L, Aspord C. The melanoma tumor glyco-code impacts human dendritic cells’ functionality and dictates clinical outcomes. Front Immunol 14:11204342023, 2023

10. Sosa Cuevas E, Valladeau-Guilemond J, Mouret S, Roubinet B, de Fraipont F, Landemarre L, Charles J, Bendriss-Vermare N, Chaperot L, Aspord C. Unique CLR expression patterns on circulating and tumor-infiltrating DC subsets correlated with clinical outcome in melanoma patients. Front Immunol. 13:1040600, 2022

11. Girard P, Sosa Cuevas E, Ponsard B, Mouret S, Gil H, Col E, De Fraipont F, Sturm N, Charles J, Manches O, Chaperot L, Aspord C. Dysfunctional BTN3A together with deregulated immune checkpoints and type I/II IFN dictate defective interplay between pDCs and γδ T cells in melanoma patients, which impacts clinical outcomes. Clin Transl Immunol. 10(11):e1329, 2021

12. Sosa Cuevas E, Ouaguia L, Mouret S, Charles J, de Fraipont F, Manches O, Valladeau-Guilemond J, Bendriss-Vermare N, Chaperot L, Aspord C. BDCA1+ cDC2s, BDCA2+ pDCs, and BDCA3+ cDC1s reveal distinct pathophysiologic features and impact on clinical outcomes in melanoma patients. Clin Trans Immunol. 9(11):e1190, 2020

13. Girard P, Ponsard B, Charles J, Chaperot L, Aspord C. Potent bidirectional cross-talk between plasmacytoid dendritic cells and γδT cells through BTN3A, type I/II IFNs and immune checkpoints Front Immunol. 11:861, 2020

14. Girard P, Charles J, Cluzel C, Degeorges E, Manches O, Plumas J, De Fraipont F, Leccia MT, Mouret S, Chaperot L, Aspord C. The features of circulating and tumor-infiltrating γδT cells in melanoma patients display critical perturbations with prognostic impact on clinical outcome. OncoImmunol. 8(8):1601483, 2019

15. Aspord C, Leccia MT, Charles J, Plumas J. Melanoma hijacks plasmacytoid dendritic cells to promote its own progression. OncoImmunol. 3:e27402, 2014

16. Aspord C, Leccia MT, Charles J, Plumas J. Plasmacytoid dendritic cells support melanoma progression by promoting Th2 and regulatory immune responses through OX40L and ICOSL. Cancer Immunol Res. 1(6):402-415, 2013

Mots clés

immuno-métabolisme, onco-immunologie, mélanome, immunothérapie, cellules dendritiques (DCs), cellules effectrices (Tconv