Préparation durable de structures biphényles pour des applications en santé

Résumé

La préparation de (poly)aromatiques à partir de ressources renouvelables peut être réalisée en exploitant des composés plateformes issus de la biomasse tels que les dérivés du furfural. Les travaux récents en laboratoire ont démontré la possibilité de convertir le furfural en cycles fonctionnels benzène ou pyridine. Le projet de thèse proposé est la préparation de systèmes polyaromatiques fondus ou séquentiels issus de nos travaux antérieurs en étendant les ressources disponibles à d’autres dérivés tels que les phénols issus de la lignine ou les arômes naturels. Les composés finaux obtenus seront évalués en immuno-oncologie avec des collaborations externes.

Contexte

La synthèse des biphényles repose actuellement sur la pétrochimie. Une approche alternative durable donnera un aspect renouvelable à ces synthèses. A partir de composés issus de la biomasse tels que les dérivés furaniques, une stratégie est proposée pour réaliser cette transition durable. Les méthodes trouvées dans la littérature utilisent presque uniquement des furanes oxygénés. Un objectif majeur de ce projet est de transposer les méthodes actuelles pour les furanes oxygénés à celles contenant de l’azote. La présence des atomes d’azote modifie fortement l’activité des catalyseurs utilisés pour ces transformations. Les conditions expérimentales utilisées pour les furanes oxygénés peuvent ne pas fonctionner pour ceux contenant de l’azote. L’objectif de ce travail est donc de trouver des méthodes travaillant sur tout type de dérivés furanniques ainsi que sur des molécules plus complexes qui trouveront des applications en immuno-oncologie.

Description

Les structures à préparer possèdent un groupe biphényle qui joue un rôle critique dans l’interaction avec la protéine cible impliquée dans le mécanisme étudié : évasion des tumeurs de la réponse immunitaire. Sur ces groupements biphényles viendront s’ajouter diverses fonctionnalités censées renforcer les interactions avec la cible. Le projet comportera une partie synthétique consacrée à la préparation de ces biphényles et une autre partie consacrée à la préparation durable des fonctionnalités supplémentaires. Les deux parties seront ensuite assemblées pour obtenir les composés finaux à tester.

Méthodologie

La préparation des biphényles se fera à partir de dérivés furaniques. Une réaction de Diels-Alder entre les furanes et les diénophiles réactifs donnera un produit de cycloaddition dont l’aromatisation ultérieure donnera des aromatiques. Plusieurs stratégies basées sur cette idée générale seront évaluées pour obtenir ces biphényles, comme la conversion de phénols biosourcés en arylalcynes par une réaction de Sonogashira. Ces arylalcynes donneront des composés de cycloaddition Diels-Alder aromatisés en biphényle. Les groupes fonctionnels à ajouter seront également produits par des méthodes durables à partir de furfural converti en dipôles 1,3 adaptés à une réaction avec des alcynes ou des alcènes. La cycloaddition dipolarophile permet l’introduction d’une diversité chimique pour améliorer le profil pharmacocinétique des composés finaux. Ces groupes peuvent moduler la biodisponibilité des composés à base de biphényle ou la sélectivité pour les protéines cibles.