Poste de doctorat à Grenoble, France, sur le développement de nouveaux algorithmes pour la modélisation atomique des cellules

Les développements récents dans le domaine de la prédiction de la structure des protéines ont montré que les modèles protéiques peuvent atteindre régulièrement des niveaux de précision quasi expérimentale sans précédent. Dans ce contexte, la modélisation des interactions protéiques dans la cellule vivante devient plus centrale que jamais. 

S’appuyant sur nos résultats préliminaires (PNAS 2022, Vakser, IA ; Grudinin, S. ; Jenkins, NW ; Kundrotas, PJ ; Deeds, EJ), ce projet vise à relever le défi en développant un nouveau cadre de modélisation de la dynamique des interactions protéiques dans des environnements encombrés, combiné à des tests expérimentaux détaillés. Nous visons à relier les deux approches de simulation et à atteindre des échelles de temps de simulation sans précédent, de quelques millisecondes à quelques secondes, à une résolution tout-atomique. Pour y parvenir, nous développerons et appliquerons des simulations de Monte Carlo (MC) et de dynamique brownienne (BD) aux molécules protéiques dans la représentation tout-atomique. Nous accélérerons le calcul du potentiel interatomique en utilisant la FFT, en supposant que certaines parties du système peuvent être approximées comme des corps rigides, et donc que leurs interactions peuvent être pré-calculées par amarrage systématique.

Les objectifs du projet de doctorat proposé sont les suivants :

1. Générer un paysage énergétique protéine-protéine dans le cytosol. Nous développerons de nouvelles méthodes pour l’arrimage précis des composés cellulaires afin de générer le paysage énergétique intermoléculaire. De nouveaux ensembles de données diversifiés de complexes protéiques seront générés pour le développement et l’évaluation comparative de l’arrimage. Une analyse systématique des paysages intermoléculaires fournira un cadre clé pour le protocole d’arrimage prédictif. L’analyse globale, la notation et le raffinement flexible de l’arrimage FFT seront avancés pour une représentation adéquate de l’ensemble du paysage énergétique intermoléculaire, y compris la multiplicité des interactions transitoires.

2. Développer des simulateurs d’interactions protéiques dans le cytosol. Nous développerons de nouveaux simulateurs MC et BD d’environnements encombrés pour échantillonner le paysage énergétique. Les protocoles seront ensuite étendus aux protéines avec une flexibilité conformationnelle. Des versions parallélisées et à échange de répliques de MC et BD seront développées. Des outils de visualisation et d’analyse des résultats de simulation seront développés.

3. Nous testerons les techniques développées en effectuant une modélisation structurelle de la cinétique d’assemblage du protéasome dans un environnement dilué. Nous procéderons ensuite à la modélisation de la flexibilité structurelle dans l’assemblage et de l’assemblage dans des environnements encombrés. Les résultats de la modélisation seront testés expérimentalement par nos collaborateurs de l’UCLA (laboratoire Eric Deeds).