Chercheur postdoctoral – Laboratoire des systèmes de dégradation cellulaire – Londres, Royaume Uni

Salaire pour ce rôle :

À partir de 38 300 £, sous réserve de compétences et d’expérience.

Titre d’emploi:

Chercheur postdoctoral – Laboratoire des systèmes de dégradation cellulaire

Rapports à:

Anne Schreiber

Date de clôture:

21/février/2022 23h59 GMT

Description de l’emploi:

Résumé

Le laboratoire Schreiber est à la recherche d’un scientifique de projet ( PRS ) enthousiaste et très motivé pour étudier la régulation de l’autophagie par les protéines phosphatases. Cela impliquera le criblage de phosphatases candidates en effectuant des criblages ciblés CRISPR -Cas9 knock-out et une caractérisation fonctionnelle, biochimique et/ou structurelle ultérieure. Le candidat retenu aura une expérience dans les techniques de culture cellulaire et d’édition du génome de mammifères et idéalement une excellente connaissance de l’autophagie, des protéines phosphatases ou du trafic membranaire. Dans un premier temps, il s’agit d’un poste à durée déterminée, mais il peut être prolongé en fonction des progrès et du financement.

Le groupe de recherche

Le laboratoire Schreiber est un laboratoire motivé par la curiosité enthousiaste du Francis Crick Institute (Londres, Royaume-Uni) dans le but de démêler les bases moléculaires et structurelles de l’autophagie pour faciliter le traitement des maladies fréquemment associées à la dérégulation de l’autophagie (par exemple, l’infection, la neurodégénérescence et le cancer). ) et d’exploiter les propriétés rajeunissantes de l’autophagie au profit de la santé humaine.

Installés dans l’institut Francis Crick, nous bénéficions d’un accès à une multitude de plateformes scientifiques et technologiques équipées d’infrastructures de pointe et d’une expertise technique de haut niveau offrant au laboratoire un environnement optimal pour mener des recherches interdisciplinaires de pointe.

Description du projet

Comment la cellule forme-t-elle une corbeille à papier personnalisée lorsque les bactéries envahissent soudainement le cytoplasme, lorsque les mitochondries cessent de fonctionner, menaçant la cellule en libérant des espèces réactives de l’oxygène ou lorsque les nutriments deviennent si rares que la cellule doit récupérer et recycler une gamme variée de blocs de construction cellulaires ?

L’autophagie détient la réponse à tous ces défis apparemment sans rapport auxquels une cellule peut être confrontée tout au long de sa vie. L’autophagie initie une réponse cellulaire fascinante en convertissant de petites vésicules en structures en forme de feuille qui, lors de la fermeture, donnent naissance à des vésicules à double membrane également appelées autophagosomes. La fusion avec le lysosome/vacuole déclenche la dégradation de son contenu englouti permettant le recyclage et la réutilisation de tous les blocs de construction cellulaires contenus. Cela confère à la cellule une capacité remarquable à s’adapter à son environnement en constante évolution en maintenant l’homéostasie cellulaire malgré des conditions environnementales difficiles. De plus, l’autophagie dote également la cellule de la capacité de neutraliser les fils potentiellement cytotoxiques tels que les agents pathogènes envahisseurs, organites endommagés ou agrégats de protéines expliquant les nombreuses propriétés bénéfiques attribuées à l’autophagie pour la santé humaine. Par conséquent, la dérégulation de l’autophagie est associée à de nombreuses maladies humaines telles que le cancer, la neurodégénérescence et les infections.

L’autophagie est un processus captivant mais aussi très complexe qui nécessite de multiples facteurs cellulaires et couches de régulation. Les différentes étapes impliquées sont difficiles à étudier uniquement dans l’environnement surpeuplé de la cellule. Par conséquent, le laboratoire a développé un système sans cellule pour reconstruire le processus de formation de l’autophagosome dans le tube à essai afin de comprendre quand, où et comment chacun des composants contribue à la formation de l’autophagosome. Un tel système peut être manipulé à volonté, nous permettant de disséquer et de visualiser les différentes étapes afin d’obtenir des informations sans précédent sur le mécanisme moléculaire.

Des travaux récents ont élucidé la régulation de l’autophagie par son maître régulateur, la kinase Atg1 (Ulk1/Ulk2 chez H. sapiens ). De manière inattendue, nous constatons que la phosphorylation médiée par Atg1 inhibe deux des processus clés nécessaires à l’autophagie – la lipidation d’Atg8 et l’assemblage du complexe Atg1. Par conséquent, la déphosphorylation temporo-spatiale des sites de phosphorylation inhibiteurs est nécessaire pour entraîner l’autophagie. L’objectif de ce projet est d’identifier les protéines phosphatases correspondantes qui régulent l’autophagie globale et sélective et de comprendre leurs cibles, leur régulation, leur recrutement et leur mécanisme d’action en utilisant une combinaison d’approches structurelles, biochimiques, biophysiques et cellulaires.

Principales responsabilités

Ceux-ci incluent, mais ne sont pas limités à :

• • Identifier les protéines phosphatases nécessaires à l’autophagie en masse ou sélective
  • Générer des lignées cellulaires knock-out à l’aide de CRISPR -Cas9
  • Effectuer des tests cellulaires pour étudier l’autophagie en vrac et sélective dans les lignées cellulaires knock-out
  • Identifier les substrats de la protéine phosphatase

Expérience et compétences clés

Le titulaire du poste doit incarner et démontrer nos valeurs fondamentales de Crick : audacieux, imaginatif, ouvert, dynamique et collégial, en plus des éléments suivants :

Qualifications, expérience et compétences

Essentiel

• Doctorat dans un domaine pertinent ou en phase finale de soumission de doctorat
• Vaste expérience dans la culture de cellules de mammifères
• Expérience avec les techniques d’édition de gènes ( CRISPR -Cas9)

Souhaitable

• Expérience en microscopie à fluorescence
• Expérience avec des approches basées sur la spectrométrie de masse (par exemple, phosphoprotéomique, HDX ou SWATH )
• Connaissance de l’étude de l’autophagie ou du trafic membranaire dans les cellules de mammifères

Pour plus d’informations, veuillez contacter : anne.schreiber@crick.ac.uk .

Références/Autres lectures

Schreiber, A., Collins, BC, Davis, C., Enchev, RI, Sedra, A., D’Antuono, R., Aebersold, R. et Peter, M. (2021). La régulation multicouche de l’autophagie par la kinase Atg1 orchestre le contrôle spatial et temporel de la formation des autophagosomes. Cellule Mol.

Dikic, I., et Elazar, Z. (2018). Mécanisme et implications médicales de l’autophagie des mammifères. Nat Rev Mol Cell Bio 19, 349–364.

Hurley, JH et Young, LN (2016). Mécanismes d’initiation de l’autophagie. Annu. Rév. Biochem. 86, annurev–biochem–061516–044820.

Noda, NN et Inagaki, F. (2015). Mécanismes de l’autophagie. Annu Rev Biophys 44, 101–122.

Schwille, P., Spatz, J., Landfester, K., Bodenschatz, E., Herminghaus, S., Sourjik, V., Erb, T., Bastiaens, P., Lipowsky, R., Hyman, A., et coll. (2018). MaxSynBio ‐ Des voies vers la création de cellules de bas en haut. Angew. Chim. Int. Éd. angl.